Planifiez correctement une étude de délai jusqu’à l’événement — pourquoi la puissance dépend du nombre d’événements (et non du nombre de patients), la formule de Schoenfeld dans R, et la conversion des événements en nombre de patients, recrutement et suivi
Concevez une étude de délai jusqu’à l’événement avant de collecter les données. Apprenez l’idée maîtresse qui gouverne la puissance en survie — elle est déterminée par le nombre d’ÉVÉNEMENTS, et non par le nombre de patients — calculez le nombre d’événements requis pour une comparaison log-rank ou Cox avec la formule de Schoenfeld en R base, convertissez les événements en nombre de patients à partir d’une probabilité d’événement attendue, et planifiez recrutement, suivi, perdus de vue et plan stratifié (biomarqueur).
d = (z + z)² / (p·(1−p)·(log HR)²) — déterminé par le hazard ratio cible et le ratio d’allocation.Vous planifiez un essai randomisé. Le nouveau traitement devrait retarder un événement — décès, rechute ou progression de la maladie — et vous devez rédiger la section taille d’échantillon du protocole. Deux questions atterrissent sur votre bureau :
L’instinct hérité des t-test et des proportions est de filer droit vers un nombre de patients. En analyse de survie, cet instinct est erroné, et se tromper coûte cher : un essai dimensionné sur le seul effectif peut recruter des milliers de patients et néanmoins échouer à répondre à la question, car la quantité qui porte réellement l’information statistique est le nombre d’événements.
Cette leçon parcourt les décisions que vous prenez avant de collecter les données : choisir le critère d’évaluation, dimensionner sur les événements, convertir les événements en patients, planifier recrutement et suivi, gérer les perdus de vue, et décider s’il faut stratifier. L’arithmétique tient en quelques lignes de R base que vous pouvez exécuter et adapter.
Tout ce qui suit dépend de ce qui compte comme un événement. La survie globale (décès) est sans ambiguïté ; la survie sans progression, la survie sans événement et le délai jusqu’à progression définissent chacun l’événement différemment et modifient donc le taux d’événements, le suivi requis et les règles de censure. Verrouillez le critère d’évaluation avant de toucher à une formule de taille d’échantillon — un critère plus vague, avec des événements plus rares, nécessite une étude bien plus grande.
Voir Choisir un critère d’évaluation de survie pour OS vs PFS vs EFS vs TTP et comment ce choix détermine le taux d’événements et le suivi. À partir d’ici, nous supposons un critère unique et pré-spécifié de délai jusqu’à l’événement comparé entre deux bras.
Voici l’idée sur laquelle repose le reste de la leçon. En analyse de survie, l’information sur un effet de traitement est portée par les événements que vous observez, et non par les patients que vous recrutez. Un patient censuré — toujours sans événement à la fin de l’étude — ne contribue presque rien à la comparaison des risques ; seul un patient qui connaît l’événement vous indique quand il est survenu par rapport à l’autre bras.
Ainsi deux essais peuvent avoir des effectifs très différents et la même puissance :
| Essai | Patients | Événements (décès) | Puissant ? |
|---|---|---|---|
| A — grand mais immature | 5 000 | 40 | Non — trop peu d’événements |
| B — modeste mais mature | 600 | 250 | Oui — assez d’événements |
C’est pourquoi les essais de survie sont conçus comme déclenchés par les événements : l’analyse principale est déclenchée lorsqu’un nombre d’événements cible est atteint, et non à une date calendaire fixe. Si les événements s’accumulent plus lentement que prévu, vous suivez les patients plus longtemps — vous ne perdez pas de puissance, vous attendez simplement. Dimensionner sur les événements est ce qui rend cette garantie possible.
H₀ : les deux bras ont le même risque (HR = 1) — aucun effet de traitement. Hₐ : les bras diffèrent (HR ≠ 1) — le traitement modifie le risque de l’événement.
Le HR cible est le plus petit effet que vous tenez à détecter (la différence minimale cliniquement importante). Une distance HR-à-1 plus petite et plus ambitieuse est plus difficile à détecter et nécessite plus d’événements.
Pour un test log-rank à deux groupes ou un modèle de Cox avec un unique traitement binaire, le nombre d’événements requis d pour détecter un hazard ratio HR est donné par la formule de Schoenfeld :
\[ d = \frac{(z_{1-\alpha/2} + z_{1-\beta})^2}{p\,(1-p)\,(\log \mathrm{HR})^2} \]
où p est la proportion de patients alloués à un bras (½ pour une randomisation 1:1), z sont les quantiles de la loi normale standard pour le seuil de signification et la puissance choisis, et log HR est le logarithme naturel du hazard ratio cible. Remarquez que la formule ne contient aucun nombre de patients ni temps de suivi — elle renvoie des événements.
Calculez-la directement en R base — aucun package supplémentaire requis. Nous détecterons HR = 0.7 (une réduction de 30 % du risque) à 80 % de puissance, bilatéral α = 0.05, avec une allocation 1:1 :
HR <- 0.70 # target hazard ratio (minimal clinically important effect)
alpha <- 0.05 # two-sided significance level
power <- 0.80 # 1 - beta
p <- 0.5 # allocation fraction to one arm (0.5 = 1:1 randomization)
z_alpha <- qnorm(1 - alpha / 2) # 1.96 for two-sided 0.05
z_beta <- qnorm(power) # 0.84 for 80% power
d <- (z_alpha + z_beta)^2 / (p * (1 - p) * (log(HR))^2)
ceiling(d)[1] 247Il vous faut ≈ 247 événements. Lisez la formule en clair : le numérateur croît à mesure que vous exigez un α plus strict ou plus de puissance ; le dénominateur diminue à mesure que le HR se rapproche de 1 (car log HR → 0), ce qui explique pourquoi un effet plus faible fait exploser l’exigence. Le terme d’allocation p(1−p) est maximal en p = 0.5, de sorte que la randomisation 1:1 est la plus efficace — toute répartition plus déséquilibrée nécessite plus d’événements.
Pour le cas courant — 80 % de puissance, bilatéral 5 %, allocation 1:1 — la formule des événements se réduit à d ≈ 7.85 / (log HR)² (car (1.96 + 0.84)² / 0.25 ≈ 31.4, et 31.4 × 0.25 = 7.85). À HR = 0.7, log(0.7) = −0.357, donc d ≈ 7.85 / 0.127 ≈ 247. Une vérification de coin de table commode avant de faire confiance à un quelconque outil.
Les événements donnent sa puissance à l’étude, mais vous recrutez des patients. Le pont est la probabilité d’événement attendue — la fraction des patients recrutés dont vous attendez qu’ils connaissent l’événement pendant l’étude, qui dépend du taux d’événement de base et de la durée pendant laquelle vous suivez les personnes :
\[ N = \frac{d}{\Pr(\text{event during study})} \]
Si vous attendez que 60 % des patients connaissent l’événement sur le suivi planifié, alors :
d_events <- 247 # required events from Step 3
prob_event <- 0.60 # expected proportion of patients who have the event during the study
n_patients <- ceiling(d_events / prob_event)
n_patients[1] 412Ainsi ≈ 412 patients délivrent les 247 événements. Le moyen le moins coûteux d’atteindre votre cible d’événements n’est souvent pas plus de patients mais un suivi plus long — suivre les mêmes patients plus longtemps augmente Pr(event) et le nombre d’événements grimpe gratuitement.
Les patients perdus de vue sont censurés tôt et n’atteignent jamais l’événement, donc ils vous coûtent des événements. Si vous attendez une fraction de perdus de vue f, gonflez le recrutement pour maintenir l’effectif analysable sur la cible :
n_patients <- 412 # from the events-to-patients step
dropout <- 0.10 # expected 10% lost to follow-up
n_enroll <- ceiling(n_patients / (1 - dropout))
n_enroll[1] 458Prévoyez de recruter ≈ 458 patients afin que ~412 restent analysables après 10 % de perdus de vue. Dimensionnez toujours la cohorte recrutée, puis suivez l’accumulation des événements pendant l’essai — si les événements traînent, le plan déclenché par les événements vous permet d’allonger le suivi plutôt que de re-dimensionner la puissance.
Une étude a deux horloges qui tournent en même temps :
Parce que la puissance est déclenchée par les événements, l’analyse se déclenche lorsque le nombre d’événements cible est atteint, quel que soit le temps que cela prenne. Les leviers pratiques sont : un taux de recrutement plus rapide (plus de sites) avance les événements ; un suivi plus long laisse le risque de chaque patient se déployer et augmente la probabilité d’événement. Les patients encore sans événement au moment de l’analyse sont censurés administrativement — une forme de censure bénigne et non informative (elle n’a rien à voir avec le pronostic), contrairement aux perdus de vue, qui peuvent être informatifs et introduire un biais.
Une façon propre de planifier : fixez les événements dont vous avez besoin (Étape 3), estimez la probabilité d’événement pour une longueur de suivi candidate (Étape 4), et vérifiez si un recrutement réaliste délivre assez de patients à temps. Sinon, allongez le suivi avant d’ajouter des patients.
Les événements requis sont brutalement non linéaires en fonction du hazard ratio. À mesure que le HR se rapproche de 1 (un effet plus faible), (log HR)² tend vers zéro et l’exigence en événements explose. Tracez-le pour ressentir la falaise — événements requis en fonction du HR cible, au même plan 80 % de puissance / bilatéral 5 % / 1:1 :
library(ggplot2)
z_alpha <- qnorm(1 - 0.05 / 2)
z_beta <- qnorm(0.80)
p <- 0.5
events_needed <- function(HR) (z_alpha + z_beta)^2 / (p * (1 - p) * (log(HR))^2)
hr_grid <- seq(0.50, 0.88, by = 0.01)
df <- data.frame(HR = hr_grid, events = ceiling(events_needed(hr_grid)))
ggplot(df, aes(x = HR, y = events)) +
geom_line(color = "#3a86d4", linewidth = 1.1) +
geom_point(data = data.frame(HR = 0.70, events = 247),
color = "#d1495b", size = 3) +
annotate("text", x = 0.70, y = 247, label = "HR 0.7\n247 events",
hjust = -0.12, vjust = 0.3, size = 3.5, color = "#d1495b") +
scale_x_continuous(breaks = seq(0.5, 0.85, 0.05)) +
labs(
x = "Target hazard ratio (HR)",
y = "Required number of events",
title = "Weaker effects cost far more events",
subtitle = "80% power, two-sided alpha = 0.05, 1:1 allocation"
) +
theme_minimal(base_size = 12)
Lisez la falaise : HR 0.5 nécessite ~66 événements ; HR 0.7 nécessite 247 ; HR 0.8 nécessite 631 ; HR 0.85 nécessite ~1 189. Un seul pas optimiste dans le HR supposé peut multiplier la taille de votre essai. La leçon de conception : soyez honnête, voire conservateur, quant à l’effet que vous attendez — l’excès d’optimisme ici est la raison la plus courante pour laquelle un essai de survie finit sous-puissant.
Si un facteur pronostique fort (stade, région, un biomarqueur) divise la population, vous pouvez stratifier la randomisation et l’analyse. Deux raisons :
Les facteurs de stratification doivent être peu nombreux (2–3), fortement pronostiques et pré-spécifiés — choisis dans le protocole, et non après avoir regardé les données. Ce qui mène au principe de conception le plus important de tous.
Le critère d’évaluation, le HR cible, la population d’analyse, les règles de censure, la stratification et le moment de l’analyse doivent être fixés dans le protocole avant que les données ne soient vues. La pensée réglementaire moderne formule cela comme l’estimand — un énoncé précis de ce que vous estimez (la population, le critère d’évaluation, la manière dont les événements intercurrents comme le changement de traitement sont gérés, et la mesure de synthèse). Un estimand clair rend les hypothèses de taille d’échantillon défendables et le résultat interprétable.
Pour les conventions de censure, la structure du jeu de données ADTTE, et la rigueur ICH E9 / estimand qu’attend une soumission réglementaire, voir Analyse de survie CDISC ADTTE et réglementaire.
Avant de rédiger la section taille d’échantillon, vous devriez pouvoir répondre :
d d’après la formule de Schoenfeld à votre α et votre puissance.d / Pr(event), puis gonflé pour les perdus de vue.d événements dans un délai réaliste.Dimensionnez votre propre étude. Modifiez le HR cible, la puissance, l’allocation, la probabilité d’événement et les perdus de vue — observez les événements et le nombre de patients bouger. Le bac à sable démarre au premier Run.
Demandez à Prova « combien d’événements et de patients me faut-il pour détecter un hazard ratio de 0.75 à 90 % de puissance avec une randomisation 2:1, et comment cela change-t-il si je n’attends que la moitié de mes patients connaissant l’événement ? » — elle répond avec le calcul de Schoenfeld en R base que vous pouvez exécuter sur vos propres hypothèses. The runtime is the judge. Demander à Prova →
Vous avez dimensionné l’étude sur les patients au lieu des événements. L’erreur de conception en survie la plus courante — et la plus coûteuse. Un calcul fondé sur l’effectif qui ignore le taux d’événement peut recruter des milliers de patients et néanmoins rester sous-puissant si les événements sont rares ou le suivi court. Dimensionnez toujours d’abord sur les événements (Schoenfeld), puis déduisez les patients à partir de la probabilité d’événement.
Vous avez ignoré les perdus de vue (et la censure informative). Les patients perdus de vue sont censurés avant d’atteindre l’événement, donc ils vous coûtent des événements directement — et si les perdus de vue sont liés au pronostic, cela biaise aussi le HR. Gonflez le recrutement de 1/(1 − dropout), et concevez le suivi pour minimiser les pertes (la censure administrative au moment de la coupure est acceptable ; les perdus de vue ne le sont pas).
Votre HR cible était optimiste. Comme les événements requis varient en 1/(log HR)², supposer HR = 0.6 alors que l’effet réel est 0.75 peut discrètement tripler les événements dont vous avez réellement besoin — laissant l’essai sous-puissant. Choisissez le HR minimal cliniquement important, exécutez un tableau de sensibilité sur les HR plausibles (la courbe ci-dessus), et dimensionnez pour l’extrémité conservatrice.
Utilisez la formule de Schoenfeld : d = (z_{1−α/2} + z_{1−β})² / (p·(1−p)·(log HR)²). Pour le cas courant de 80 % de puissance, un niveau bilatéral de 5 % et une allocation 1:1, elle se simplifie en d ≈ 7.85 / (log HR)². Pour détecter un hazard ratio de 0.7, il vous faut environ 247 événements ; un hazard ratio de 0.8 en nécessite ~631. Le nombre de patients découle de la division des événements par la proportion attendue connaissant l’événement.
Parce que les comparaisons log-rank et Cox tirent leur information du moment où les événements surviennent par rapport aux bras. Un patient censuré — sans événement à la coupure — ne contribue presque rien ; seuls les patients qui connaissent l’ événement affinent la comparaison des risques. Ainsi une énorme cohorte avec peu d’événements est sous-puissante, tandis qu’une cohorte modeste avec beaucoup d’événements est bien puissante. Les patients ne sont que le véhicule pour générer les événements qui portent la puissance.
Un plan où l’analyse principale est déclenchée lorsqu’un nombre d’événements cible est atteint, et non à une date calendaire fixe. Si les événements s’accumulent plus lentement que prévu, vous suivez les patients plus longtemps plutôt que de perdre en puissance — le nombre d’événements, et non l’horloge, décide quand analyser. C’est la norme pour les essais de survie de niveau enregistrement précisément parce qu’il garantit la puissance planifiée.
Divisez les événements requis par la probabilité d’événement attendue sur l’étude : N = d / Pr(event). Si vous avez besoin de 247 événements et attendez que 60 % des patients connaissent l’événement, cela fait 247 / 0.60 ≈ 412 patients. Puis gonflez pour les perdus de vue — divisez par (1 − dropout fraction) — afin qu’il reste assez de patients analysables. Un suivi plus long augmente Pr(event) et revient souvent moins cher que de recruter plus de personnes.
Oui — et le coût augmente fortement. Les événements requis varient en 1/(log HR)², de sorte qu’à mesure que le HR se rapproche de 1 (un effet plus faible), l’exigence en événements explose : HR 0.5 nécessite ~66 événements, HR 0.7 nécessite 247, HR 0.85 en nécessite près de 1 200, à 80 % de puissance. C’est pourquoi une hypothèse d’effet optimiste est la cause la plus courante d’un essai de survie sous-puissant — dimensionnez pour le plus petit effet qui vous importerait encore.
Posez HR <- 0.75 et power <- 0.90. Pour la conversion, divisez les événements par la probabilité d’événement (0.50), puis divisez par (1 - 0.15) pour les perdus de vue. qnorm(0.90) ≈ 1.28 est le z pour 90 % de puissance.
HR <- 0.75; power <- 0.90; p <- 0.5
z_alpha <- qnorm(1 - 0.05 / 2) # 1.96
z_beta <- qnorm(power) # 1.28
d <- (z_alpha + z_beta)^2 / (p * (1 - p) * (log(HR))^2)
ceiling(d) #> 508 events
patients <- ceiling(508 / 0.50) #> 1016 patients (50% event probability)
enrol <- ceiling(1016 / 0.85) #> 1196 patients to enrol (15% dropout)Il vous faut ≈ 508 événements — bien plus que les 380 événements que le même HR nécessitait à 80 % de puissance, car porter la puissance de 80 % à 90 % fait passer z_beta de 0.84 à 1.28. Cela se traduit par ~1 016 patients analysables, ou ~1 196 recrutés après prise en compte de 15 % de perdus de vue.
Une équipe planifie un essai avec 4 000 patients mais un suivi de 2 ans dans une maladie où seulement ~5 % des patients connaissent l’événement en 2 ans. L’étude est-elle bien puissante pour une comparaison de survie ?
Probablement pas — trop peu d’événements. 5 % de 4 000 ≈ 200 événements, quel que soit l’effectif important. Que ce soit suffisant dépend du HR cible (200 événements couvrent environ HR 0.74 à 80 % de puissance), mais le point est que les 4 000 patients ne comptent pas à eux seuls — seuls les ~200 événements portent la puissance. Allongez le suivi ou choisissez un critère d’évaluation à plus fort taux d’événement pour générer plus d’événements.
Concevoir une étude de délai jusqu’à l’événement commence par un changement de perspective : la puissance est déterminée par les événements, pas par les patients. Fixez le critère d’évaluation, choisissez le plus petit hazard ratio qui vaille la peine d’être détecté, et calculez les événements requis avec la formule de Schoenfeld — d ≈ 247 pour HR 0.7 à 80 % de puissance, allocation 1:1. Convertissez les événements en patients via la probabilité d’événement attendue, gonflez pour les perdus de vue, et planifiez recrutement et suivi assez longs pour atteindre la cible d’événements — le déclencheur lié aux événements garantit alors votre puissance. Soyez conservateur quant à la taille d’effet, pré-spécifiez toute stratification, et formulez l’ensemble du plan comme un estimand clair. Faites cela, et votre section taille d’échantillon est à la fois défendable et juste.
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